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港城款PD-1上市 免疫疗法究竟如何治疗癌症

【连网】(周莹  江荣  张苏娅)近日,由恒瑞医药研发的国产PD-1(即programmed death 1中文译名程序性死亡受体-1)抑制剂卡瑞利珠单抗上市,获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。这意味着港城医药产业掌握了国际癌症治疗的先进技术。目前,恒瑞医药正在积极地推动注射用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌III期注册临床研究在中国、韩国、美国、欧洲同步开展。

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免疫疗法是如何治疗癌症的?

市第一人民医院肿瘤专家蒋晓东介绍,在相当长的时间内,人们对抗癌症的主要目标是去除或者杀死癌细胞。为此,我们进行手术、化疗、放疗,并发明了一大批靶向药物。在这个过程中,我们发现了新的问题,即化疗、放疗是“杀敌一千自损八百”,在杀死癌细胞的同时也极大伤害病人身体,包括大大降低病人免疫抵抗力。与此同时,每个病人的癌细胞都不一样,所以绝大多数抗癌药,尤其是新一代的靶向药物,都只对部分病人有效。此外,癌细胞的“学习”能力很强,抗药性等问题很容易出现,导致癌症复发率很高。

2013年,“癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为最佳科学突破。当年的《科学》杂志曾评价说,“今年是癌症治疗的一个重大转折点,因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功。”到目前为止,免疫治疗已经发展出了多种形式:靶向抗体、癌症疫苗、过继细胞疗法、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子和免疫佐剂。

2011年,百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物。2013年,施贵宝和默沙东推出的作用于相同靶点PD-1的两个新药物。这些药物临床表现出色:在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人(多数癌症已经转移)身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年!而这些晚期转移病人早前的生存时间被判断只能以周计算。

以恒瑞此次申报的霍奇金淋巴瘤为例,2017年6月,在恒瑞医药的共同协作下,北京肿瘤医院朱军教授团队启动了一项“卡瑞利珠单抗治疗中国复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤”的II期临床研究。朱军教授介绍,该研究共收治75例不适合接受自体造血干细胞移植但接受二线以上系统化疗后疾病复发或在接受自体造血干细胞移植后病情复发的患者。结果显示,使用卡瑞利珠单抗治疗方案的总体有效率高达82.7%,有30%左右的病人达到了肿瘤的完全缓解。而在早前这种癌症15年死亡率较普通人群高31%。

PD-1是如何改变人们治疗癌症方式的?

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯艾利森和日本科学家本庶佑,以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。这样的消息让曾经在中国备受争议的癌症免疫疗法再次走到了前台。人们都在关心PD-1抑制剂为代表的免疫疗法在人体内是如何发挥作用的?

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我们初高中时候都学过,T细胞是具有细胞免疫和免疫调节功能的细胞,它可以在人体感染外来病原体或罹患肿瘤时候,控制疾病保护机体。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白。其主要作用是限制慢性炎症、感染或癌症中的T细胞活性,PD-1有两个配体,PD-L1和PD-L2。在肿瘤的微环境中,肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。一旦PD-L1和PD-1结合,就会向T细胞传达一种负向调控信号,诱导T细胞进入静息状态而无法识别癌细胞。一旦机体的自身免疫反应被解除,那么癌细胞就可以放飞自我了。为了解决这个问题,研发人员就研发了PD-1抗体抑制剂及PD-L1抗体抑制剂阻止PD-L1和PD-1的结合,从而让T细胞可以正常地对肿瘤细胞发起进攻了。恒瑞医药生产的PD-1药物卡瑞利珠单抗就是这样的抑制剂。

2017年,市第一人民医院肿瘤专家蒋晓东所在的团队参与了恒瑞医药PD-1治疗食管癌的三期临床试验。他用非常形象的例子为笔者展示了PD-1治疗癌症的过程。他说,人的免疫系统自身就具备精准识别、瞄准和清除癌细胞的能力。然而癌细胞不甘心被清除,就通过学习“通关密语”的方式,蒙蔽T细胞,避免被免疫细胞攻击。为了避免这个问题,我们就帮助T细胞安装一个“防干扰器”,阻碍PD-L1和PD-1结合,恢复T细胞识别癌症的能力。

截至2019年4月,美国FDA已经批准免疫疗法治疗近20种癌症,包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等。

免疫疗法已经进入到联合用药时代

恒瑞医药全球研发总裁张连山介绍,目前,恒瑞的卡瑞利珠单抗已经在包括肝癌、食管癌、晚期非小细胞肺癌、纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤、胃癌等多项适应症中开展广泛的临床试验研究,并尝试卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、卡瑞利珠单抗联合化疗、地西他滨等联合用药方案治疗癌症。

2019年4月,注射用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌III期注册临床研究在中国、韩国、美国、欧洲同步开展。

那么为什么恒瑞医药要推动联合用药呢?因为根据约翰霍普金斯大学的专家,以恶性程度极高的脑胶质母细胞瘤为模型,通过严谨而精致的体外试验,初步证实联合诊疗可以更大程度地提高PD-1抗体的有效率、延长生存期。

2019年2月,中国临床肿瘤学会肺癌专家委员会主任委员、上海同济大学医学院附属上海市肺科医院周彩存教授团队,在美国癌症研究协会(AACR)旗下期刊Cancer Immunology Research发表了动物模型最新研究成果,阐明了SHR-1210联合阿帕替尼用于非小细胞肺癌治疗协同增效的原理。结果显示二线及二线后患者的客观缓解率达41.2%,疾病控制率达94.1%。以临床数据进一步说明了SHR-1210联合阿帕替尼具有协同增效的效果。

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